lesioni paramagnetiche, target promettente per

Un’analisi post hoc di tre studi di fase 3 sulla sclerosi multipla (SM) ha rivelato che una terapia in grado di penetrare il sistema nervoso centrale (SNC) offre una maggiore efficacia nel ridurre la disabilità nei pazienti con lesioni a margine paramagnetico (PRL). I risultati principali dell’analisi sono stati presentati all’ACTRIMS (Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), che si è svolto a West Palm Beach in Florida.

Le PRL sono un tipo di lesione osservata nella SM che presentano un bordo paramagnetico visibile nelle immagini di risonanza magnetica (MRI). Queste lesioni sono caratterizzate dalla presenza di un anello paramagnetico che indica un’infiammazione cronica e compartimentale all’interno del SNC.

Un campione di pazienti con PRL partecipanti a studi controllati su tolebrutinib, inibitore sperimentale della tirosina chinasi di Bruton (BTKi), è stato oggetto di questa analisi. Uno di questi studi includeva pazienti con malattia progressiva, secondo quanto dichiarato dal ricercatore Jiwon Oh, direttore medico del Barlo Multiple Sclerosis Program, St. Michael’s Hospital, Toronto, Canada.

Caratteristiche delle lesioni e delle terapie
L’interesse per questo tema è elevato poiché molti BTKi attraversano facilmente la barriera ematoencefalica, rendendoli promettenti per il targeting dell’infiammazione compartimentale rappresentata dalle PRL.

I BTKi modulano le cellule B, la microglia e i macrofagi coinvolti nella SM. L’evidenza che gli inibitori della BTK raggiungano concentrazioni bioattive nel liquido cerebrospinale ha motivato la valutazione della loro efficacia relativa su un endpoint di peggioramento della disabilità confermata a 6 mesi (6mCDW) in relazione alla presenza di PRL.

I dati combinati degli studi GEMINI 1 e 2, che hanno coinvolto pazienti con SM recidivante-remittente, e i risultati dello studio HERCULES, che ha arruolato pazienti con SM secondariamente progressiva (SPMS), hanno mostrato una riduzione del rischio di accumulo della disabilità del 29% e del 31% rispetto ai bracci di controllo con teriflunomide e placebo.

In questa analisi post hoc, i ricercatori hanno esaminato i pazienti che avevano effettuato imaging basale per le PRL – circa un terzo dei partecipanti agli studi GEMINI e quasi il 40% nello studio HERCULES. L’obiettivo era valutare il 6mCDW in relazione alle PRL.

I risultati dell’analisi post hoc degli studi GEMINI 1 e 2 ed HERCULES
Nei 653 pazienti degli studi GEMINI e nei 437 pazienti dello studio HERCULES valutati per le PRL, le proporzioni con nessuna, 1-3 o ≥ 4 PRL erano rispettivamente 0%, 35% e 25%.

Nei dati GEMINI, solo il 9% dei pazienti senza PRL nel braccio teriflunomide aveva 6mCDW, ma questa percentuale saliva al 13% in quelli con 1-3 PRL e al 15% in quelli con ≥ 4 PRL. Al contrario, nel braccio tolebrutinib non vi era differenza significativa tra i gruppi definiti dalle PRL basali (8%, 7% e 8%).

Risultati simili sono emersi nello studio HERCULES, che confrontava tolebrutinib con un placebo. Nei pazienti del braccio placebo, i tassi di progressione della disabilità confermata (CDP) a 6 mesi aumentavano dal 12% al 35% e poi al 38% per quelli con 0, 1-3 o ≥ 4 PRL al basale.

Al contrario, la proporzione di pazienti con 6mCDW era inferiore nei soggetti con ≥ 4 PRL (22%) rispetto a quelli senza PRL (25%) nel braccio tolebrutinib. La proporzione con 6mCDW era del 29% tra quelli con 1-3 PRL.

Questa analisi ha fornito la prima evidenza prospettica da uno studio di fase 3 che le PRL sono prognostiche: il rischio di CDP a 6 mesi aumentava nel gruppo placebo in funzione del numero basale di PRL, mentre questo effetto sembrava mitigato nei partecipanti trattati con tolebrutinib.

Necessarie ulteriori ricerche 
I risultati principali degli studi GEMINI e HERCULES sono stati presentati sei mesi fa a Copenhagen, al meeting dell’European Committee on Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2024.

Tra i due, lo studio HERCULES ha attirato maggiore attenzione. In questo studio, 1.172 pazienti con SM secondariamente progressiva (SPMS) sono stati randomizzati a tolebrutinib o placebo, dimostrando una riduzione significativa del 31% del 6mCDW ( Hazard ratio, 0,69; P = 0,00026), endpoint primario dello studio.

In confronto, l’endpoint primario degli studi GEMINI era il tasso di recidiva annualizzato (ARR), senza differenze significative tra tolebrutinib e teriflunomide. La protezione contro la CDW era un endpoint secondario con un vantaggio del 29%, statisticamente significativo solo a 3 mesi (P = 0.0018), ma non a 6 mesi.

Oh ha evidenziato che il beneficio osservato in un endpoint secondario rimane speculativo, poiché l’endpoint primario non è stato raggiunto. Tuttavia, ha sottolineato che la protezione osservata contro la disabilità è in linea con l’ipotesi di processi biologici distinti tra infiammazione focale acuta e neuroinfiammazione latente. Ha suggerito che l’ARR potrebbe essere una misura più efficace del primo e il 6mCDW del secondo.

Nonostante i limiti dell’analisi post hoc, Oh ha affermato che la «totalità dei dati è coerente con la penetrazione nel SNC» di tolebrutinib e potrebbe guidare studi futuri sull’infiammazione neuro-compartimentale.

Commentando la ricerca, Daniel Ontaneda, professore di neurologia presso la Cleveland Clinic Foundation, ha dichiarato che senza ulteriori evidenze cliniche a supporto dell’ipotesi di Oh, non ci sono implicazioni cliniche immediate. Tuttavia, i risultati rafforzano il potenziale significato delle PRL e l’importanza di nuovi target nel SNC.